Анафилаксия

Явления анафилаксии у собак впервые наблюдал Рише (1902). Вскоре аналогичная реакция была воспроизведена у морских свинок (Т. Смит, Г, П. Сахаров, 1905).

Анафилаксией называют повышенную и качественно измененную чувствительность организма к повторному парентеральному введению чужеродного белка.

Для получения анафилаксии животное сначала сенсибилизируют, т. е. вызывают состояние повышенной чувствительности. Для этого вводят парентерально небольшое количество сывороточного белка, например в виде лошадиной сыворотки (0,1 - 1 мл). Такая первичная инъекция сыворотки никаких видимых изменений у животного не вызывает и носит название сенсибилизирующей.

Состояние сенсибилизации морских свинок можно вызвать парентеральным введением незначительных доз чужеродного белка (0,01 - 0,001, иногда даже 0,000001 мл лошадиной сыворотки, молока или яичного белка). Состояние сенсибилизации развивается не сразу, а после определенного времени, которое называется инкубационным периодом.

У морской свинки длительность скрытого (инкубационного) периода не менее 10 - 12 дней. Чем меньше сенсибилизирующая доза, тем короче этот период, и наоборот.

Сенсибилизация сохраняется длительное время - у морских свинок иногда до 2 лет.

По окончании скрытого периода производят вторую, так называемую разрешающую инъекцию: сенсибилизированному животному вводят в кровь несколько большую, чем первоначально, дозу белка. Повышенная чувствительность проявляется в ответ на вторичное введение того же самого белка, при помощи которого вызывалась сенсибилизация животного. Это указывает на специфичность анафилаксии.

Разрешающая инъекция обычно производится внутривенно, так как это обеспечивает быстроту поступления антигена и наибольшую интенсивность последующих явлений анафилактического шока.

Анафилактический шок

Первые симптомы анафилактического шока у морской свинки появляются уже через 2 - 3 минуты после разрешающей инъекции. Животное начинает проявлять заметное беспокойство, почесывает лапкой мордочку, ерошит шерсть, появляются судорожные подергивания всего тела. Через несколько минут от начала приступа морская свинка падает на бок, развиваются тонические и клонические судороги, происходит непроизвольное мочеиспускание и выделение кала, дыхание становится прерывистым, постепенно замедляется, и в течение нескольких минут животное обычно погибает при явлениях асфиксии.

Из других явлений при анафилактическом шоке следует отметить тяжелые расстройства кровообращения, характеризующиеся главным образом резким падением кровяного давления (рис. 14), одышку, понижение окислительных процессов и температуры тела, ацидоз, уменьшение скорости оседания эритроцитов, лейкопению, исчезновение из крови комплемента, а также повышение проницаемости эндотелия сосудов.

Рис. 14. Кривая давления в сонной артерии у собаки при анафилактическом шоке. ↑ - разрешающая инъекция

В картине анафилактического шока особенно заметны расстройства функции нервной системы. Они проявляются в виде общего возбуждения, сменяющегося угнетением и судорогами, расстройством дыхания и кровообращения.

При вскрытии морской свинки, погибшей от анафилактического шока, обнаруживают сильно расширенные, наполненные воздухом легкие. Легкие не спадаются и прикрывают сердце, которое еще продолжает некоторое время сокращаться. Непосредственной причиной асфиксии является сокращение гладкой мускулатуры бронхов, вследствие чего наступает сужение их просвета, которое ведет к задержке воздуха и растяжению легких.

Интенсивность явлений, наблюдаемых при анафилактическом шоке, варьирует в зависимости от дозы и способа введения антигена.

Разные животные в различной степени предрасположены к анафилаксии, например кролики и собаки менее, чем морские свинки; крысы и мыши мало поддаются сенсибилизации. Картина шока и характер нарушения деятельности органов при анафилактическом шоке также неодинаковы. У морских свинок, как мы видели, развивается сильное сужение просвета бронхов. У кроликов наиболее выражен спазм мускулатуры артериол легких, у собак резко нарушается кровообращение в системе воротной вены, вероятно, вследствие спазма сфинктеров, находящихся в печеночных венах.

Пассивная анафилаксия

У нормальных животных можно вызвать пассивную анафилаксию. Для этого им вводят сыворотку от активно сенсибилизированных животных того же или другого вида. У таких сенсибилизированных животных удается получить анафилактический шок, если им ввести относительно большое количество (5 - 10 - 20 мл) антигена, применявшегося для сенсибилизации животного, от которого была взята сыворотка.

Пассивная сенсибилизация наступает не сразу. Для ее получения требуется некоторое время после инъекции сыворотки сенсибилизированного животного (латентный период). Продолжительность латентного периода при подкожном введении сыворотки равняется 24 - 48 часам, уменьшаясь при внутрибрюшинном введении до 12 часов, при внутривенном - до 4 часов. Она зависит от вида животного и условий пассивной сенсибилизации.

Пассивную анафилаксию в эксперименте удается вызвать у морских свинок, кроликов, собак, белых мышей, лошадей и других животных. Наиболее пригодны для такого эксперимента кролики. При пассивной сенсибилизации в отличие от активной анафилактическое состояние сохраняется короткое время - до 3 - 4 недель.

Местные проявления анафилаксии

К ним относится феномен Артюса (1903), вызываемый следующим образом. Кролику каждые 5-6 дней вводится подкожно лошадиная сыворотка в дозе 3 - 5 мл. Уже после третьей - четвертой инъекции на месте введения сыворотки появляется инфильтрат, не исчезающий в течение 2 дней. После 5 - 6 инъекций могут наступить явления резкого воспаления с некрозом и отечностью ткани (аллергическое, гиперергическое воспаление). При этом развиваются структурные нарушения в стенках кровеносных сосудов, основном веществе соединительной ткани, нервных окончаниях и нервных стволах. Развитие некротических явлений связывают с блокадой сосудов пораженного участка лейкоцитарными тромбами. Иногда феномен Артюса проявляется уже после третьей - четвертой сенсибилизирующей инъекции.

В сенсибилизированном организме явления аллергического воспаления удается также вызвать на слизистых оболочках и во внутренних органах. Его удалось наблюдать не только у кроликов, которые являются в этом отношении классическим объектом исследования, но также у коз, морских свинок, лошадей и в более редких случаях у человека (рис. 15).

Рис. 15. Гиперергическая реакция у человека на месте инъекции противостолбнячной сыворотки через несколько недель после первой инъекции той же сыворотки

К той же категории явлений некоторые относят феномен Санрелли-Шварцмана. Фильтрат бульонный культуры микробов, например кишечной палочки, вводится кролику в кожу (0,1 - 0,2 мл). Через сутки фильтрат того же микроба вводится в вену (0,1 - 0,5 мл на 1 кг веса). В зависимости от дозы фильтрата, примененного для вторичной инъекции, либо наступает быстрая гибель животного, либо (при меньших дозах) на месте первой инъекции появляется геморрагический инфильтрат, переходящий в некроз.

Такое же явление можно получить с фильтратом бульонных культур других микробов - холеры, туберкулеза, бруцеллеза и др. Однако описанный феномен, в отличие от феномена Артюса, не является строго специфической реакцией.

"Местная" анафилаксия (феномен Артюса) может развиться только у предварительно сенсибилизированного животного; это видно из того, что введение ангитена в общий кровоток вызывает у такого животного анафилактический шок. Она может быть передана пассивно. Для этого кролику вводят сыворотку от другого кролика, сенсибилизированного лошадиной сывороткой. После введения первому из них под кожу 1 - 2 мл той же сыворотки у него развивается гиперергическая реакция.

Интенсивность аллергической реакции в тканях зависит также от состояния обмена веществ во всем организме. Это видно из того, что аллергическая реакция проявляется сильнее в том случае, если печень богата гликогеном. Кроме того, уже в процессе сенсибилизации можно отметить некоторое нарастание окислительных процессов, а в динамике гиперергической реакции наблюдаются нарушения в углеводном обмене - обеднение печени гликогеном, повышенное содержание его в крови и лейкоцитах, неполное окисление углеводов и накопление кислых продуктов обмена веществ (Д. Е. Альперн, Н. Н. Транквилитати и др.).

Десенсибилизация

Выведение животного из состояния сенсибилизации называют десенсибилизацией. Десенсибилизацию могут вызвать различные вещества, действующие преимущественно на нервную систему (неспецифическая десенсибилизация): эфир, хлоралгидрат, алкоголь, адреналин, атропин, хлористый кальций, ультрафиолетовые и рентгеновы лучи.

Большой теоретический и практический интерес представляет десенсибилизация животного при помощи инъекции небольшой дозы специфического антигена до окончания скрытого периода или во время уже развившейся сенсибилизации (специфическая десенсибилизация). Этот способ возник благодаря экспериментальным наблюдениям над сенсибилизированными животными, благополучно перенесшими анафилактический шок. Такие животные становятся резистентными к последующему введению антигена. Состояние анафилаксии сменяется у них состоянием антианафилаксии или иммунитета.

Получение состояния десенсибилизации в эксперименте послужило основанием для предотвращения явлений анафилаксии у человека. Так, при дифтерии за 4 часа до введения основной дозы антитоксической сыворотки делают профилактическую инъекцию небольшой дозы этой сыворотки (1 - 2 мл), чем предохраняют больного от возможного развития анафилаксии при последующем введении массивной дозы противодифтерийной сыворотки с лечебной целью.

Специфическая десенсибилизация обычно развивается быстро и длится от нескольких часов до нескольких недель в зависимости от вида животного и способа инъекции. Так, десенсибилизация у кроликов менее длительна (иногда 3 - 4 дня), чем у морских свинок (2 - 3 недели и больше). Инъекция нескольких возрастающих доз сыворотки с промежутками в 15 - 30 минут создает наиболее длительную десенсибилизацию.

Патогенез анафилаксии

Механизм возникновения анафилаксии изучался с точки зрения гуморальных и клеточных изменений. Согласно одной из первых гуморальных гипотез, при сенсибилизации образуются антитела, свободно циркулирующие в крови. Здесь при вторичном введении антигена и происходит встреча его с антителом. В результате образуется анафилатоксин, обусловливающий картину шока. Однако так называемый анафилатоксин выделить не удалось. Кроме того, оказалось, что свойства сыворотки крови, прописываемые анафилатоксину, получаются также при обработке свежей сыворотки агаром, каолином, крахмалом, т. е. в тех случаях, когда сыворотка приходит в соприкосновение с веществами, не подвергающимися расщеплению под ее влиянием.

Более обоснованной является гипотеза, согласно которой при реакции антиген - антитело освобождается гнетамин. Количество его в крови при анафилаксии и при других аллергических состояниях повышается. Антигистаминовые препараты подавляют проявления анафилаксии. Однако гистамин, введенный животному, полностью не воспроизводит анафилактического шока. Кроме того, нет параллелизма между степенью накопления гистамина и проявлениями анафилаксии. По-видимому, в патогенезе шока имеют значение и другие вещества, например ацетилхолин, серотонин, адениннуклеотиды, гепарин, активно действующие полипептиды, протеолитические ферменты. В образовании этих веществ большую роль играют реакции, возникающие в клетках различных органов.?

Согласно клеточной гипотезе, именно ткани являются главным местом встречи антигенов с антителами, которые фиксируются внутри клеток или на поверхности их. Об этом свидетельствуют следующие факты: 1) обнаружение специфической реакции на антиген переживающих органов, взятых от сенсибилизированного животного и тщательно отмытых от крови, например рога матки морской свинки (рис. 16) или сосудов кроличьего уха; 2) получение анафилактической реакции в ткани, куда вводится антиген; 3) сохранение анафилактической реакции на антиген у сенсибилизированного животного даже после замены его крови кровью другого нормального животного; 4) скрытый период развития пассивной анафилаксии, очевидно, необходимый для фиксации клетками введенных с кровью антител; 5) ясно выраженное снижение адсорбционной способности клеток ретикуло-эндотелия. Предполагают, что при аллергии взаимодействие антигена с антителом в клетках сопровождается образованием грубодисперсных комплексов, которые адсорбируют и тем самым блокируют внутриклеточные ферменты. Однако достоверных доказательств в пользу именно такого взгляда не имеется.

Рис. 16. Реакция рога матки морской свинки, сенсибилизированной лошадиной сывороткой. Прибавление к перфузирующей жидкости: А - 0,5 мл бараньей сыворотки; Б - 0,5 мл кошачьей сыворотки; В - 0,5 мл рингеровского раствора; Г - 0,01 мл лошадиной сыворотки (по Дэйлу)

Наряду с этим многочисленные опыты обнаружили важнейшее значение изменений функции нервной системы в возникновении анафилактических явлений. В общей картине анафилактического шока преобладают явления со стороны нервной системы. А. М. Безредка впервые высказал мысль о значении центральной нервной системы в развитии анафилактического шока. Свое мнение он обосновал возможностью в эксперименте на морских свинках предотвратить шок при помощи наркотических веществ.

Известно также, что у зимнеспящих животных во время длительного сна анафилактический шок вызвать не удается.

Кроме того, у сенсибилизированных животных, в особенности после разрешающей инъекции, заметно изменяется функциональное состояние коры головного мозга, наблюдается преобладание тормозного процесса, удлинение скрытого периода условных рефлексов и возникновение пара- биотического состояния (наличие фазовых явлений). В пользу парабиотической природы анафилактического шока говорит также возможность его устранения воздействием на продолговатый мозг анода постоянного тока, повышающего лабильность нервных центров.

Наконец, имеются также многочисленные экспериментальные данные о воздействии антигена на рецепторный аппарат и о рефлекторной природе явлений анафилаксии. Так, у сенсибилизированных животных повышается чувствительность хеморецепторов к вторичному воздействию антигена. Это можно установить по изменениям у таких животных кровообращения и дыхания от введения антигена в каротидный синус,разобщенный с кровеносным руслом (А. Д. Адо).

Зависимость анафилактических реакций от свойств организма как целого и от функционального состояния его нервной системы подтверждена также исследованиями аллергии у человека.

Явления аллергии у человека

По скорости развития аллергические реакции делят на две основные группы. Одни наступают быстро в течение часов или даже минут - аллергические реакции раннего или немедленного типа. При них в крови содержатся антитела, которые принимают участие в возникновении аллергических явлений, вызывая повреждение эндотелия капилляров и сокращение гладкомышечных волокон. Другие аллергические реакции развиваются медленно, не проявляясь на протяжении 24 часов после соприкосновения организма с антигеном - аллергические реакции замедленного типа. Для них характерна инфильтрация вокруг вен лимфоцитами и гистиоцитами. К реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, крапивницу, бронхиальную астму и др. К реакциям замедленного типа - туберкулиновую реакцию, аллергический контактный дерматит, инфекционные аллергии, аллергический энцефаломиелит. В отличие от немедленных реакций реакции замедленного типа характеризуются либо отсутствием, либо наличием в циркулирующей крови антител, не играющих, однако, роли в возникновении тканевых повреждений.

У человека явления, близкие к экспериментальной анафилаксии, могут возникнуть от инъекции с лечебной целью лошадиной сыворотки, по отношению к которой организм в данный момент оказался сенсибилизированным. Иногда сывороточная болезнь может наступить после первичного введения сыворотки через 9 - 20 дней. В этих случаях возникновение сывороточной болезни можно объяснить тем, что введенный антиген (лошадиная сыворотка) вызывает образование антител, которые, успевая накопиться прежде, чем произойдет полное выделение из организма антигена, вступают в реакцию с его остатками.

При сывороточной болезни наступает повышение температуры тела, падение кровяного давления, появляются краснота и зуд на месте инъекции, сыпь по всему телу, воспаление суставов, опухание лимфатических узлов, тошнота, рвота, отечность губ и лица. Изредка наступает смерть. В крови сначала наблюдается лейкоцитоз, который вскоре, аналогично изменениям при анафилактическом шоке, сменяется лейкопенией илимфоцитозом. Обычно спустя несколько дней или недель эти явления бесследно исчезают.

Инъекция сыворотки в кожу сенсибилизированного к ней человека может вызвать воспаление с отеком и некрозом - феномен Артюса.

У людей повышенная и измененная чувствительность может проявляться как к антигенам (аллергенам), так и к веществам неантигенного характера - пищевая и лекарственная аллергия. Этими веществами могут быть пищевые продукты (молоко, земляника, раки, яйца) или лекарственные вещества (йод, йодоформ, бром, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики, например пенициллин и др.), что не может быть связано с их специфическими фармакологическими свойствами.

Указанные пищевые и лекарственные вещества при приеме внутрь вызывают характерные аллергические явления преимущественно со стороны кожи и сосудистой системы: гиперемию слизистых оболочек, отек, крапивницу (сыпь в виде волдырей на коже, сопровождающихся зудом или жжением), повышение температуры, рвоту, а иногда и шоковое состояние. Аллергическая реакция иногда возникает при одном только виде антигена (аллергена), что свидетельствует о возможности ее условнорефлекторного происхождения. Это обстоятельство, а также быстрота, с которой развиваются все эти явления, характер их, выраженность в зависимости от реактивности организма указывают на то значение, какое принадлежит нервной системе, ее высшему отделу в возникновении этих явлений. Установлена также возможность сенсибилизации кожи к 2 - 4-динитрохлорбензолу, солям никеля и хрома.

Патогенез пищевой или лекарственной аллергии еще не установлен. Имеются основания полагать, что пищевая аллергия возникает вследствие всасывания белка через кишечник. Белок пищи, чуждый организму, вследствие изменения проницаемости кишечной стенки проникает в организм в нерасщепленном виде и вызывает явления, близкие анафилактическим. Лекарственную аллергию, при которой введенное вещество не является белком, сближать с анафилаксией допустимо на том основании, что вещество неантигенного характера, соединяясь с белками в самом организме, может вызывать преобразование этих белков, причем последние становятся чужеродными и приобретают антигенные свойства. С этой точки зрения такую аллергию удалось бы объяснить как сенсибилизацию организма его же белками, видоизмененными тем или другим экзогенно введенным веществом (гаптеном).

Повышенная чувствительность человека к определенным веществам лежит в основе некоторых особых аллергических заболеваний, внезапно проявляющихся и протекающих в виде приступов. Характерным для этих заболеваний считается то поражение кожи в виде отека, волдырей или экземы, то раздражение слизистых оболочек глаз, носа, то спазм гладкой мускулатуры, в частности мышечного слоя кровеносных сосудов. К таким заболеваниям относится бронхиальная астма, которая характеризуется внезапно наступающими приступами одышки вследствие спазма гладкой мускулатуры и набухания слизистой мелких бронхов. Аллергены, вызывающие приступ бронхиальной астмы, проникают через дыхательные пути. Они могут быть разнообразного происхождения, например цветочная пыльца, волосы, шерсть и эпидермис животных.

Приступы бронхиальной астмы у болевшего ею человека могут быть вызваны условнорефлекторным путем. У больного, сенсибилизированного к цветочной пыльце, приступ бронхиальной астмы иногда возникает от одного вида этого цветка.

К числу аллергических заболеваний относится также сенная лихорадка, которой страдают преимущественно весной или в начале лета люди, обладающие измененной чувствительностью к цветочной пыльце некоторых растений (рожь, астры, гиацинты и др.). Это заболевание характеризуется в основном быстрым воспалением слизистой носа и конъюнктивы - ринитом и конъюнктивитом, которые обычно развиваются в период цветения растений.

К этой же группе заболеваний относятся некоторые воспалительные изменения кожи (дерматиты). Они иногда наблюдаются на производстве при частом соприкосновении кожи со смолистыми веществами, лаками, красками, никелем. Для развития подобных дерматитов требуется предшествующая сенсибилизация организма к этим веществам, которой нетрудно избежать при соблюдении соответствующих правил техники безопасности.

Явления замедленной реакции играют важную роль при некоторых инфекционных заболеваниях - инфекционная аллергия. Повышенная чувствительность организма к бактериям или, чаще, к продуктам их жизнедеятельности, по-видимому, играет значительную роль в патогенезе туберкулеза, сапа, острого ревматизма, сифилиса, септических заболеваний. Эти заболевания характеризуются состоянием повышенной чувствительности организма к вытяжкам из культур соответствующих микробов. К этой группе явлений аллергии относится, например, повышенная реакция организма, пораженного туберкулезом, на подкожное введение туберкулина (туберкулиновая реакция) или развитие воспалительных явлений при нанесении туберкулина на кожную насечку (реакция Пирке). Аналогичное явление наблюдается при сапе от введения малеина (малеи- новая проба). Обнаружение этих явлений имеет диагностическое значение.

При остром ревматизме аллергические явления выражаются в повышенной чувствительности преимущественно серозных оболочек сердца и суставов к возбудителям инфекции или их токсинам, проникающим в организм из первичного очага. Аллергические проявления при ревматизме выражаются изменениями в сердечно-сосудистой системе в виде явлений фибриноидной дегенерации соединительной ткани, а также формирования своеобразных гранулем. Подобные изменения наблюдаются у кроликов при неоднократном вызывании у них феномена Артюса.

Аллергический характер носят также некоторые симптомы, выявляющиеся в третичной стадии сифилиса, сосудистотканевые изменения при ревматизме, крупозной пневмонии и круглой язве желудка. В результате развития аллергических реакций в организме обнаруживаются морфологические изменения со стороны элементов мезенхимного происхождения, в частности в сосудах (А. И. Абрикосов).

В настоящее время ряд исследователей признает аллергию одним из важных патогенетических факторов коллагенозов - группы заболеваний с весьма полиморфными изменениями межуточных компонентов соединительной ткани и стенок сосудов в виде мукоидного набухания, фибриноидной дегенерации, гиалиноза и склероза; это понятие объединяет ряд заболеваний, таких, как системная красная волчанка, узловатая эритема, ревматизм (А. И. Струков).

Помимо обычных реактивных проявлений аллергического характера, следует отметить возможность возникновения у людей так называемых неспецифических аллергий. Они возникают от изменения реактивных свойств организма под влиянием веществ как антигенного, так и неантигенного характера. Сюда относят ту форму аллергической реакции, которая известна под названием парааллергий. Под ней понимают измененную реакцию организма, сенсибилизированного одним аллергеном, на действие другого аллергена, не идентичного с первым. В качестве примера можно привести проявление туберкулиновой реакции или же вспышку энцефалита после оспенной вакцинации.

К неспецифическим аллергиям относят явления, подобные феномену Шварцмана, а также измененную реакцию неоднократно сенсибилизированного белком организма на воздействие раздражителя неантигенной природы, например охлаждения.

В последнее время приведены факты, доказывающие возможность возникновения аутоаллергии, т. е. аллергических реакций при сенсибилизации организма аутоаллергенами, образовавшимися в нем вследствие дистрофических нарушений в клетках и превращений клеточных антигенов в патологически измененных тканях (рис. 17). На этой почве могут возникать некоторые заболевания, например аллергические тромбопения, лейкопения и агранулоцитоз, хронический тиреоидит (болезнь Хашимото), аллергические явления при ревмокардите, гломерулонефрите и др.

Рис. 17. Схема образования аутоантител в организме

Развитие и проявление аллергической реактивности у человека имеют характерные черты и протекают сложнее, чем у животных. В отличие от экспериментальной анафилаксии при аллергии у человека не всегда удается доказать наличие первичной сенсибилизации или антигенную природу агента, вызвавшего заболевание. Кроме того, при аллергических заболеваниях у человека в большей степени, чем у животных, выступает участие нервной системы в патогенезе нарушений.