Глава IV. Значение общих свойств организма при его взаимодействии со средой в происхождении заболеваний

Роль наследственности в патологии

Понятие о наследственности. Наследственность - свойство живых организмов в определенных условиях существования развивать признаки и особенности своих родителей или более отдаленных предков. Она обеспечивает преемственность между поколениями и неразрывно связана с размножением.

По Дарвину, наследственность любого вида (породы или сорта) формируется на протяжении длительного времени в процессе эволюционного развития и взаимодействия организма со средой и характеризуется большой устойчивостью, или консерватизмом. Для организма характерна теснейшая связь с теми условиями существования, которые исторически соответствуют его природе. Поэтому особям любого биологического вида требуются определенные условия для жизни и развития и они определенно реагируют на эти условия.

Наследственная природа организма не является неизменной. Наследственность неразрывно связана с изменчивостью.

В измененных условиях существования развитие наследственных свойств организма может идти иным путем. В некоторых же условиях эти изменения могут быть столь глубокими, что изменится сам тип наследственности.

Материальные основы наследственности. Основой изменений наследственной природы организма являются изменения типа обмена веществ.

Изменение основных биохимических структур и типа обмена веществ, в результате чего может измениться наследственность, происходит разными путями у различных организмов.

Широкоизвестные исследования И. В.Мичурина творчески развивают учение Дарвина и на основе положения о единстве организма и среды о формообразующей роли условий существования и влиянии этих условий на изменчивость ярко демонстрируют возможность управления наследственностью у растительных организмов. Если прививка одного сорта (или вида) растений на другой произведена на должной стадии развития и взяты достаточно пластичные формы, то в результате прививки одно растение приобретает определенные наследственные свойства другого. Эти наследственные изменения могут передаваться дальше и при семенном размножении, что свидетельствует о наличии глубокой связи между изменением наследственности и обменом веществ организма.

Аналогичные наблюдения имеются и над культурами микробов. Так, выращиванием в определенных условиях удается резко снизить болезнетворность туберкулезных бактерий при сохранении ими способности вызывать иммунитет. Это свойство, закрепляясь в следующих генерациях, имеет большое значение для получения предохранительных живых вакцин против туберкулеза (культуры БЦЖ). Антибиотические свойства микробов также можно усилить выращиванием их в измененных условиях питательной среды.

В последние годы установлены новые факты, свидетельствующие о биохимической, молекулярной основе наследственности. Важнейшим субстратом наследственной "передачи" следует признать ядро клетки, молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), организованные в тончайшие нитеобразные хромосомы. ДНК обладает видовой специфичностью и играет роль специфического организатора синтеза белка - основы структуры и функций клетки и всего организма. Она является своеобразной матрицей, которая с помощью посредника - рибонуклеиновой кислоты (РНК) определяет синтез -белков, аминокислотный состав и чередование 20 с лишним аминокислот белковой молекулы. Изменения ДНК могут изменить молекулярные, структурные, антигенные и ферментные свойства белка. Ныне в значительной степени расшифрован так называемый генетический код, при помощи которого генетическая информация передается в цитоплазму. Формирование наследственных свойств, передающихся через ядро яйцеклетки и сперматозоида, с биохимической точки зрения происходит под регулирующим воздействием ДНК и зависит от различного распределения, последовательности расположения в ее длинной молекуле четырех нуклеотидов - производных пурина (аденин и гуанин) и пиримидина (тимин и цитозин). Каждая молекула ДНК слагается из двух полидезоксирибонуклеотидных цепей, спирально закрученных вокруг общей оси. Каждая цепь представляет собой полинуклеотид, в котором отдельные нуклеотиды связаны друг с другом эфирной связью, идущей от остатка фосфорной кислоты у пятого углеродного атома пентозы одного мононуклеотида к спиртовой группе у третьего углеродного атома пентозы другого мононуклеотида. Обе цепи соединены водородными связями через дополняющие друг друга пары азотистых оснований: аденин - тимин, гуанин - цитозин. Последовательность этих азотистых оснований может варьировать. Наследственность связана с биологической редупликацией ДНК, т. е. воспроизведением себе подобных молекул. Процесс удвоения молекулы ДНК регулируется в свою очередь ферментами и связан с обменом веществ клетки в целом. Самостоятельно или во взаимодействии с белком ДНК продуцирует промежуточный комплекс, состоящий из РНК и белка. ДНК определяет синтез РНК, которая состоит из одиночной цепочки нуклеотидов с заменой тимина на урацил.

По своему строению такая РНК играет роль посредника, передающего наследственную информацию рибосомам цитоплазмы, где при участии другой, растворимой РНК, осуществляющей связь между аминокислотами и рибосомами, совершается синтез белка.

В некоторых организмах, например у вируса табачной мозаики, основную роль в передаче наследственных свойств играет РНК. В формировании наследственности известная роль принадлежит также клеточной протоплазме (так называемая цитоплазматическая наследственность).

Наследственное выпадение в синтезе белка специфической структуры или изменение структуры белка-фермента может вызывать блокаду определенного этапа биосинтеза, в результате чего возникают патологические изменения.

Впервые значение ДНК в наследственности было установлено опытами, показавшими возможность наследственной передачи неболезнетворному штамму пневмококков признака токсичности с помощью ДНК, выделенной из убитой культуры болезнетворного штамма. Это явление, которое носит название трансформации, широко распространено и среди других бактерий.

Аналогичные явления обнаружены в опытах с отдельными вирусами, у которых наследственные свойства изменяются при воздействии на них нуклеиновых кислот, выделенных из культуры других вирусов. Заражение клетки хозяина выделенной из вируса ДНК вызывает соответствующее поражение клетки реципиента.

В основе злокачественного тканевого роста также, по-видимому, лежит дефект в строении ДНК клетки, что и ведет к ее злокачественности, передающейся дочерним клеткам.

Отдельные наблюдения над животными подтверждают возможность путем изменения нуклеинового обмена вызвать изменение наследственной основы организма.

Проведены такие опыты. Уткам одной породы на протяжении определенного периода их развития инъецировали нуклеиновые вещества, выделенные из крови уток другой породы. В результате этого произошли глубокие биохимические изменения не только подопытных птиц, но по ряду признаков (клюв, окраска) изменилось и их потомство, т. е. обнаружилось изменение наследственности.

Следует, однако, отметить, что материальная основа наследственности обусловливается не одной лишь ДНК, а взаимодействием таких основных биохимических компонентов клетки, как ДНК, РНК, белки. Но механизмы этого взаимодействия и его значение в определении наследственных свойств организма во многом остаются еще невыясненными.

Измененные свойства организма лишь в том случае воспроизводятся в потомстве, если определенные изменения типа обмена веществ возникают или фиксируются в воспроизводящих клетках.

Формирование организма и его наследственной природы совершается только в процессе его индивидуального развития, на основе непрерывного длительного взаимодействия с внешней средой, с условиями его существования, вне которых организм немыслим.

Подобное понимание наследственности расширяет наши представления об эффективных методах ее изменения.

Изменяя условия существования и развития (биохимический режим, температурные, лучевые и прочие факторы в их совокупности), можно повлиять на изменение типа обмена веществ, а в ряде случаев изменить наследственное предрасположение. Указанные изменения наследственности уже давно широко используются в сельском хозяйстве при создании путем скрещивания, воспитания и отбора новых видов растений или животных.

Развитие биохимического, молекулярного направления в генетике приближает к пониманию материальных основ явлений наследственности и изменчивости и помогает изжить некогда господствовавшие представления автогенетиков - "изоляцпонистов" о независимости наследственности от внешней среды.

На первом этапе своего развития генетика подвергла метафизической трактовке вопрос о материальных носителях наследственности. Долгое время сторонники концепции автогенеза утверждали, что гены сосуществуют в теле, не изменяясь под его влиянием. Изменения же наследственности (так называемые мутации) рассматривались как явление случайное n не направленное, происходящее вне связи со средой. Впоследствии под натиском новых фактов сторонники этого направления стали признавать, что изменения наследственности могут происходить, но только под влиянием чрезвычайных факторов - радиоактивных излучений, некоторых сильнодействующих химических веществ. Однако эти изменения часто продолжали трактоваться как случайные и не связанные с определенным изменением обмена или как результат простой перегруппировки генов в хромосомном аппарате.

С точки зрения современной генетики отклонения в наследственности неразрывно связаны с процессами обмена веществ и условиями существования организма. Такая точка зрения подтверждается данными о значении в наследственной структуре ДНК и их комплексов с белками. Изменения наследственных свойств чаще всего возникают в результате изменений в строении ДНК и образующегося под его влиянием белка или фермента. Об этом свидетельствуют результаты исследования проблемы наследственности и изменчивости при воздействии чрезвычайных агентов - ионизирующей радиации, ультрафиолетовых лучей, некоторых сильнодействующих химических веществ. Причиной некоторых наследственных болезней может также быть ненормальный набор хромосом, в частности нехватка одной хромосомы или наличие лишней хромосомы.

Наследственно обусловленные болезни. Учение о наследственности и изменчивости имеет большое значение для раскрытия причин наследственных заболеваний. Медицинская генетика, т. е. учение о наследственной основе заболеваний человека, выросла в один из важных разделов патологии. Чаще всего наследуются не готовые формы заболеваний, а лишь те свойства, которые вызывают предрасположение или снижение сопротивляемости организма и в соответствующих условиях внешней среды создают возможность возникновения болезни.

Условия реализации или проявления наследственной возможности заболеваний весьма различны. В одних случаях, например при возникновении диабета, некоторых форм ожирения и подагры, необходимы особые изменения внешней среды в виде нарушения нормального питания и режима труда. Предрасположение к эпилепсии нередко реализуется только в условиях родовой травмы или инфекции. В других случаях имеется слабая зависимость наследственного предрасположения от изменений среды или условия реализации остаются неизученными, например при гемофилии, которая характеризуется устойчивым снижением свертываемости крови и возникает вследствие отсутствия в крови антигемофильного глобулина. Наконец, возможно проявление наследственного предрасположения и в обычных условиях окружающей среды, например при одной из форм глухонемоты, при дальтонизме (неспособности различать некоторые цвета), гемолитической желтухе, при пороках развития (многопалость, короткпалость, косолапость и др.).

Исследования патологической наследственности требуют всестороннего раскрытия взаимодействия генотипа и внешней среды, а в отношении человека и среды социальной. Метод изучения передачи патологических признаков по наследству основывается на генеалогическом анализе, который состоит в детальном разборе полученных путем опроса (при составлении таблиц) числовых отношений, какие существуют между здоровыми и больными членами одной семьи или рода. Другой важный метод - это сравнительное исследование заболеваний у генотипически тождественных однояйцевых и генотипически различных двуяйцевых близнецов. Частота наследственных заболеваний у второго партнера при заболевании одного из партнеров в группе однояйцевых близнецов значительно большая, чем в группе двуяйцевых близнецов.

Предрасположение к наследственным заболеваниям может передаваться по доминантному типу, т. е. от родителей детям в случае наличия данной болезни хотя бы у одного из родителей.

По доминантному типу наследуются аномалии костной системы (брахидактилия, ахондроплазия, врожденная ломкость костей), некоторые формы пигментного ретинита, врожденная мозжечковая атаксия, ряд аномалий обмена (например, ксантоматоз, пентозурия, множественный липоматоз), одна из форм гемолитической анемии и др.

Известно также наследование болезней по рецессивному типу. Если два здоровых на вид человека, но несущих скрытые (рецессивные) задатки болезни, произведут потомство, то у некоторых потомков болезнь может проявиться. Такие болезни нередко проявляются у родственников по боковой линии, причем родители, передающие болезни, сами не болеют, а больные в браке со здоровыми имеют здоровых детей. Наследственно обусловленные по рецессивному типу болезни чаще встречаются у детей от родителей, состоящих в близком родстве.

По рецессивному типу обычно передаются альбинизм, микроцефалия, врожденная глухонемота, некоторые нарушения обмена веществ, например алкаптонурия, тяжелая цистинурия, фруктозурия и др.

Наследственные патологические свойства могут быть связаны с полом и передаваться по доминантному или рецессивному типу. При этом развитие патологического признака зависит от влияния на его формирование одной из половых хромосом. Некоторые наследственные заболевания, например куриная слепота, гемофилия, дальтонизм, проявляются только у особей одного пола, обычно только у мужчин.

От наследственно обусловленной возможности возникновения заболеваний следует отличать патологические явления, возникающие в результате воздействия на плод в период внутриутробного развития, например заражение плода через плаценту сифилисом, интоксикация его алкоголем, трансплацентарная передача некоторых особенностей материнской крови (например, унаследованная тромбопеническая пурпура), внутриутробная деформация плода. Последняя может быть вызвана изменениями яйцевых оболочек, уменьшением количества околоплодной жидкости или давлением на беременную матку. Такие патологические явления носят название врожденных и являются болезнями, приобретенными внутриутробно.

Наследственная природа в целом формируется под влиянием длительно измененных в определенном направлении условий жизни, непрерывной связи организма с внешней средой. Это открывает перед медициной широкие возможности изменением внешней среды предупреждать или лечить возникновение заболеваний, в патогенезе которых известное значение имеют наследственные факторы.

Ошибочным оказалось утверждение о наследственном предрасположении к туберкулезу, так как, согласно имеющимся данным, туберкулез матери не вызывает у ребенка таких нарушений, которые повлекли бы за собой снижение его устойчивости только к туберкулезной инфекции. Подобные нарушения имеют неспецифический характер и возникают при различных неблагоприятных условиях внешней среды, в равной мере вредно действующих на питание и обмен веществ как матери, так и плода. Устранение неблагоприятных условий предупреждает снижение устойчивости организма к туберкулезной инфекции.

Ныне с помощью соответствующего питания и режима удается благоприятно повлиять на обмен веществ больных подагрой, диабетом и ожирением, в патогенезе которых наследственный фактор также имеет известное значение.

Раскрытие сущности биохимических, молекулярных нарушений, лежащих в основе наследственно обусловленных заболеваний, является особенно важной предпосылкой для раскрытия механизмов их возникновения, облегчая возможность направленно влиять на больной организм.

Изменение наследственной основы чаще всего вызывает нарушение или блокирование биохимического звена либо определенного этапа обмена веществ, что можно иллюстрировать многими примерами.

Биохимические исследования помогли глубже понять патогенез наследственного заболевания - так называемой серповидноклеточной анемии. Она оказалась теснейшим образом связанной с нарушением структуры гемоглобиновой молекулы, в которой одна из почти 300 аминокислот заменена другой. Этот атипичный HbS, характерный для серповидноклеточности эритроцитов, отличается от нормального гемоглобина (НbА) тем, что в β-цепочке на шестом месте вместо несущей отрицательный заряд глутаминовой кислоты находится нейтральная аминокислота - валин. При этом молекулы восстановленного гемоглобина теряют заряд и способность к взаимному отталкиванию, вследствие чего приобретают ненормальную структуру и не в состоянии полностью снабжать ткани кислородом.

Другое заболевание - наследственная гемолитическая желтуха, по-видимому, имеет в основе патогенеза отсутствие или понижение активности фермента глюкуронидазы, благодаря которой образуется соединение билирубина с глюкуроновой кислотой, без чего невозможно нормальное превращение этого пигмента.

Долгое время считали, что основная роль в развитии злокачественного малокровия принадлежит только унаследованному эмбриональному мегалобластическому кровотворению. Однако в дальнейшем было показано, что злокачественная анемия возникает в результате недостаточности в организме особого антианемического фактора, регулирующего процессы эритропоэза. Антианемическим фактором в основном является витамин В₁₂, который попадает в организм извне с пищей и всасывается в кишечнике при содействии внутреннего фактора белковой природы, образующегося в стенке желудка. Отсюда стало очевидным значение не только внутренних условий, но и внешнего фактора в происхождении злокачественной анемии и возможность излечения ее с помощью парентерального введения витамина В₁₂.

Наследственная галактоземпя и галактозурияу грудных детей, сопровождающаяся нарушением развития центральной нервной системы, возникает вследствие подавления активности фермента галактотрансферазы, обусловливающей усвоение галактозы печенью. Эту болезнь можно предупредить определенной диетой, не содержащей галактозы.

Ослабления проявлений наследственного нарушения триптофанового обмена можно добиться приемом больших доз витамина В₆, играющего роль коэнзима в обмене триптофана.

Наследственная фенилкетонурия наступает вследствие блокирования синтеза тирозина из фенилаланина. В результате этого в организме накапливается избыток фенилаланина, что вызывает психическую отсталость у детей. Таких детей удавалось возвращать к нормальному состоянию путем удаления из их пищи фенилаланина.

Все эти примеры показывают, что обнаружение у родителей и детей сходных патологических явлений и включение последних в группу наследственных болезней само по себе еще не означает раскрытия сущности этих явлений, их этиологии и патогенеза. Необходим конкретный анализ причин и условий возникновения того или иного заболевания. Надо всесторонне исследовать весь жизненный путь больного, отклонения в его обмене веществ, по возможности на молекулярном уровне, а также характер его реакций на факторы окружающей среды, что позволяет лучше понять сущность заболеваний, относимых в группу наследственных. Установление наследственной природы болезни и механизмов ее реализации во внешней среде открывает широкие перспективы для их предупреждения и лечения.

Благодаря такому подходу к изучению наследственных заболеваний представление о полной их неизлечимости становится несостоятельным.

Среди средств, способных изменять наследственно обусловленную заболеваемость организма, следует назвать факторы питания (например, витамины, гормоны), климат, условия труда, спорт и др., нередко в своей совокупности оказывающие благоприятное влияние на организм человека в определенных социальных условиях его существования. Особое место в предупреждении наследственных заболеваний должна занять защита организма от действия факторов, способных вызывать мутации, главным образом от ионизирующего излучения, создающего возможность заболевания (например, раком). В устранении уже сформировавшихся наследственных дефектов лечебная роль принадлежит также хирургическим вмешательствам, например при косолапости, врожденном вывихе бедра, заячьей губе, многопалости и др.

В патологии, как и в биологии, материалистическое понимание роли наследственности решительно противостоит ошибочным представлениям о неизменности наследственной природы болезней.

Недооценка значения воздействия внешней среды и обмена веществ в проявлении наследственных свойств, отрицание возможности направленного воздействия на наследственное предрасположение приводят к неправильному признанию непреодолимой устойчивости и фатального значения наследственного предрасположения как причины болезней.

Последователи такого взгляда делают выводы о якобы решающем значении в патологии человека только неизменных наследственных факторов. Представление же о неизменности генотипа и генотипическом неравенстве людей используются для деления их на биологически неравноценные группы, на "высшие" и "низшие" расы. Но такие взгляды, принадлежащие сторонникам так называемой евгеники, трактующей о путях улучшения "человеческой породы", либо сторонникам расовой гигиены или расовой теории, по самой сущности своей являются не научными и реакционными.