Гены и лекарства

Гены и лекарства

Мы уже знаем в общих чертах, что представляет собой ген. Но какое отношение ген может иметь к лекарству? И что такое лекарство? Казалось бы, это известно каждому из нас. Одно средство действует как жаропонижающее, другое улучшает сердечную деятельность или успокаивает "расходившиеся" нервы. Но можно ли это назвать "действием" лекарства? Именно так думали медики в древности. Но подлинный механизм действия лекарства им не был известен. Он стал раскрываться лишь после того, как в середине прошлого века возникла экспериментальная медицина.

Любая болезнь - общее поражение всего организма. Но каждая болезнь имеет и свои особенности, затрагивая преимущественно тот или иной орган. Так, например, рак печени - общее заболевание всего организма, хотя опухоль развивается сначала в одном определенном органе - печени. А так как жизнедеятельность всего организма осуществляется на основе обмена веществ, включающего огромное количество взаимосвязанных химических превращений с участием ферментов, то естественно ожидать, что действие лекарственных веществ в большинстве случаев зависит от их действия на ферменты, от их вмешательства в химизм нашего тела. Почти в течение 100 лет химики и фармакологи, изучающие действия лекарств на организм, пытаются установить точную зависимость между химическим строением веществ и его лекарственным действием.

Почему это так важно? А потому, что, решив этот вопрос, фармацевты сумеют готовить вещества, заранее зная, какими лекарственными свойствами они будут обладать. Многое в этом направлении уже сделано, но еще больше остается сделать. Одна из главных трудностей - те неожиданности, которые встречаются при изучении лекарственных свойств многих химических веществ.

Если архитектор в плане дома оставит балкон на втором этаже вместо третьего, основные свойства построенного дома от этого не изменятся. Он будет так же служить кровом для людей, выполняя свое назначение. Попробуем в молекуле никотиновой кислоты один и тот же "балкончик" (боковую группу атомов) слегка переместить "на один этаж ниже", и она сразу потеряет свои свойства, превратившись из очень сильного лекарственного средства в совершенно лишенное лечебного эффекта соединение.

Другой пример. Наркотики - виадрил и сульфат магния - совершенно различные и по величине молекулы, и по химическому строению вещества, оказывают одно и то же наркотическое действие. Вот тут и разберись! И все же ученым удалось наметить некоторые закономерности, позволяющие связать химическое строение веществ с их лекарственными свойствами. Одно из главных направлений подсказано самим организмом.

В реакциях обмена веществ в организме очень много участников. Эти химические вещества принято называть метаболитами (от слова "метаболизм" - обмен веществ). У исследователей возникла идея готовить такие соединения, которые похожи на метаболиты по своему химическому строению и свойствам. Такие аналоги метаболитов (они встречаются и в самом организме) могут действовать как метаболиты, но чаще они враждуют с ними. В этом случае они антагонисты ("антиметаболиты"), так как вытесняют метаболиты из определенной биохимической реакции и тем самым тормозят процесс.

Идея оказалась чрезвычайно удачной и ее разработка дает прекрасные результаты. Антиметаболиты готовятся сейчас для лекарственных целей в большом количестве. Очень важно, что антиметаболиты довольно часто влияют на обмен веществ только в некоторых организмах. Это обстоятельство удалось использовать для борьбы с болезнетворными микробами. Одно и то же вещество может быть антагонистом разных метаболитов и, следовательно, может действовать на разных фронтах. Иногда антиметаболиты отказываются "от лобовой атаки" и действуют косвенно, устраивая своеобразные ловушки для нормальных метаболитов, что можно использовать, например, для лечения опухолей. И тут перед нами первый, правда очень зыбкий, мостик, который может быть перекинут между генами и лекарствами, в данном случае противоопухолевыми.

Но разве рак - наследственное заболевание человека? Подчеркиваем, именно человека, так как в наследственной передаче некоторых форм рака у животных сомневаться не приходится.

Большинство ученых считает, что общего наследственного предрасположения к раку нет, но для некоторых органов (рак молочной железы, опухоли желудка) такое предрасположение не исключается. Вот почему мы говорили выше о зыбкости мостика. В химии опухолей много еще "белых пятен", но уже сейчас можно с уверенностью сказать, что большую роль в возникновении опухолей играет нарушение обмена нуклеиновых кислот. Роль этих кислот в процессах жизни огромна. Именно нуклеиновые кислоты являются одновременно и архитекторами, и производителями работ по сооружению огромных молекул клеточных белков, а там где нет белка - нет жизни.

Различные производные иприта обладают способностью вступать в соединение с нуклеопротеидами (белок и нуклеиновая кислота) опухолевых клеток, что связано с резким нарушением их химизма и вызывает их гибель. К сожалению, такие препараты (эмбихин, новэмбихин, допан, сарколизин) и несколько отличающиеся от них производные этиленимина, попав в организм, "бьют направо и налево", не щадя и здоровые ткани. Другими словами, они токсичны. Но в борьбе с опухолями пока приходится пользоваться даже не совсем безопасным для больного оружием, стараясь уменьшить его отрицательное действие различными химическими средствами, переливанием крови и т. д. Но разве нельзя считать достижением то, что химиотерапией лимфогранулематоза (опухолевое заболевание крови) удается продлить жизнь больных на 10 лет!

Химиотерапия раковых опухолей начала развиваться и по тому направлению, которое оправдало себя при лечении многих других болезней. Это путь подражания химическому строению метаболитов, принимающих участие в биохимических процессах, происходящих в организме. Создаются вещества, вытесняющие метаболит из химической реакции и таким образом нарушающие ее ход. Здесь наметились два пути: первый - создание химических средств (похожих на витамины или ферменты), которые блокируют в самом начале синтез нуклеиновых кислот в опухолевой клетке (менаду такой и нормальной клеткой имеются некоторые различия в обмене); второй путь - поиски веществ (антагонисты пурина и пиримидина, входящих в состав нуклеиновых кислот), которые могли бы извратить синтез нуклеиновых кислот в раковой клетке уже в конце этого синтеза. Наиболее интересны в этом отношении антагонисты витамина группы В (фолиевой кислоты) и 6-меркаптопурин, близкий по химическому строению к одному из пуринов (аденину).

Каждый врач, назначая лекарство, учитывает те изменения, которые оно должно вызвать в организме. Эти изменения могут проявиться на месте введения лекарства. Часто таким "местным эффектом" и ограничивается действие лекарства на организм. (Оно, конечно, может всосаться в кровь, но в таких количествах, которые не способны вызвать иной эффект.) В другом, более распространенном случае лекарство всасывается в кровь, которая разносит его к различным органам и тканям. В этом случае лекарство вмешивается в химические реакции и затем выделяется из организма в измененном или неизмененном виде. Когда лекарство после всасывания распределяется по организму, его действие называют общим, например сон после приема наркотиков.

Наконец, действие лекарства может проявиться и в том, что оно на месте введения или после всасывания в кровь раздражает окончания чувствительных нервов (подобно тому приблизительно, как раздражает их укол булавки или прикосновение к горящей спичке). Это раздражение воспринимается высшими нервными центрами, и его эффект может обнаружиться в любом органе независимо от того, взаимодействует ли он с лекарством. Такой эффект называют рефлекторным действием лекарства (например, возбуждение дыхания, когда дают понюхать нашатырный спирт). Лекарство может оказывать прямое (первичное) действие или косвенное (вторичное). Например, сердечное средство, не обладающее мочегонными свойствами, улучшает работу сердца; это его первичное действие. Но улучшение кровообращения у такого больного влечет за собой усиленное выделение жидкости почками. В этом случае мочегонное действие лекарства будет вторичным.

Какова же роль лекарства в восстановлении нарушенного здоровья? Остановимся в качестве примера на сахарном диабете.

Прежде всего врач назначает такому больному полноценное питание, учитывая индивидуальные особенности его организма и выполняемую им работу. Если организм больного не в состоянии усвоить все потребляемые им вещества, врач прибегает к впрыскиваниям инсулина. Это мощное средство для лечения сахарного диабета, обеспечивающее нормальную жизнедеятельность организма и сохраняющее больному трудоспособность. Иногда у больных сахарным диабетом начинает плохо работать печень, из которой в кровь поступают продукты неполного распада жиров и белков - кетоновые тела. Это явление связано с недостатком выделения поджелудочной железой в кровь другого гормона - липокаина. В таких случаях врач назначает больному прием липокаина.

Чего же добивается врач, назначая больному эти лекарственные средства? Он возмещает организму химические вещества, утрата или недостаток которых является одной из главных причин нарушения здоровья.

Но мы уже знаем, что образование инсулина находится под генетическим контролем. Врач как бы исправляет плохую работу генов, возмещая недостаток таким лекарством, как инсулин. И вот перед нами уже довольно прочный мостик связи между геном и лекарством. Эта связь окажется еще более прочной, если принять во внимание, что инсулин "оживляет" синтез рибонуклеиновой кислоты в мышцах.

Примерно у одного человека на две тысячи наблюдается мутация структурного гена, следствием которой является уродство молекулы содержащегося в сыворотке фермента холинэстеразы. После введения в организм нормального человека обычной дозы суксаметония (сукцинилхолина) наблюдается расслабление мышц в течение не более двух минут. Чем вызвана такая кратковременность действия? Тем, что в нормальных условиях на это лекарство действует сывороточная холинэстераза и быстро его разлагает. Совсем иную картину мы наблюдаем у лиц с недостаточностью холинэстеразы. Расслабление мышц (паралич) может у них длиться два-три часа. А бывают и такие случаи, когда сыворотка совсем не содержит холинэстеразу, и вина за это ложится на так называемый немой ген.

Некоторые ученые предполагают, что образование ненормальной холинэстеразы как бы специально выработанное защитное приспособление организма. Дело в том, что такие яды, как соланин (из проросшего картофеля) или дибукаин, выводят из строя нормальную холинэстеразу, а на ненормальную - почти не действуют. Мы уже знаем, что единичный рецессивный ген обусловливает при алкаптонурии недостаточность фермента - оксидазы гомогентизиновой кислоты. Эту недостаточность можно смягчить приемом больших доз аскорбиновой кислоты, которая как бы охраняет оксидазу в организме.

Чем вызывается наследственная подагра: одним геном или "сообществом" различных генов - пока неясно. Но приступ подагры можно прекратить приемом лекарства - сильно ядовитого колхицина. Вероятно, колхицин тормозит действие фермента - фосфорилазы рибозида мочевой кислоты и тем самым снижает синтез мочевой кислоты.

Многие лекарства непосредственно вмешиваются в синтез белков, происходящий под контролем генов. Широко известный стрептомицин тормозит образование полирибосом, о роли которых в синтезе белка мы уже рассказывали. Весьма вероятно, что хлорамфеникол тормозит рибосомальную РНК, а актиномицин Д обладает способностью связывать остатки гуанина и тем самым блокирует синтез РНК. Пуромицин мешает синтезу белка: с такими "довесками" в полипептидной цепочке фермент не будет работать нормально.

Особенно наглядна связь между генами и лекарствами в случаях наследственного малокровия. Эритроциты крови могут использовать глюкозу, разлагая ее двумя путями: гликолизным и пентозным. Имеется целый ряд противомалярийных лекарств (примахин, атебрин и др.), антибактериальных (хлорамфеникол и др.), сульфаниламидных (сульфаниламид и др.), обезболивающих и жаропонижающих (пирамидон и др.), обладающих одинаковым свойством - блокировать, выводить из строя пентозный цикл в эритроцитах. Это ведет к тяжелым последствиям - к растворению эритроцитов. И такой наследственной непереносимостью к лекарствам страдают миллионы людей. Виной всему наследственная недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (вернее, недостаток активатора этого фермента). Можно удивляться силе научного предвидения отца биохимической генетики Гаррода, который еще 60 лет назад высказал мысль, что непереносимость лекарств может обусловливаться генами. В наше время этой проблемой занимается специальная наука - фармакогенетика.

Но это еще не все. Некоторые наследственные особенности по отношению к лекарствам, хотя и носят сравнительно безобидный характер, но чрезвычайно распространены, и притом в различной степени, среди разных народов. Такое явление называют наследственным биохимическим полиморфизмом (многоформностью).

Одно из средств, применяемых для лечения больных туберкулезом, - изониазид. Оборотная сторона этого лекарства - его ядовитость в первую очередь для нервной системы. Организм торопится обезвредить изониазид, "спаривая" его с уксусной кислотой. Одним больным это удается сделать за 1 час (примерно), другим - за 3 часа. Назовем первых быстрыми, а вторых медленными инактиваторами. Правда, большие дозы изониазида могут вызвать у них судороги, но зато лечебный противотуберкулезный эффект больше. Способностью к инактивации изониазида обладают почти все люди. Но среди белых и черных американцев, например, число медленных и быстрых инактиваторов примерно одинаково, а среди японцев и эскимосов к быстрым инактиваторам относятся 90%.

Рецессивной оказалась наследственность в отношении к внутрикожному введению ксантозина. Примерно половина человечества отвечает на это образованием пузырей.

Почти у 20% мужчин обнаружена наследственная особенность не ощущать запах сильного яда - цианистого калия. Почти все негры и люди монгольской расы и только 70% европейцев обладают наследственной способностью ощущать горький вкус фенилтиоамида. Интересно, что у людей, не обладающих этой способностью, часто встречаются наследственный зоб и кретинизм. Природа биохимической связи между этими явлениями пока не выяснена.

Интересны высказывания И. А. Кассирского о взаимоотношениях между лекарствами и генами, согласно которым для лечения злокачественного малокровия с успехом применяются впрыскивания витамина В12. Почему именно впрыскивания? А потому, что таким путем обеспечивается прямое поступление этого витамина в костный мозг, которому он необходим для нормального кроветворения. У больных анемией клетки желудка не вырабатывают мукопротеина, который защищает витамин В12, поступающий "через рот", от поглощения его кишечными микробами. Этот дефицит мукопротеина и позволяет считать злокачественную анемию наследственным заболеванием.