22.11.2017

Как нейробиологи-«революционеры» опровергали догму, гласившую, что нервные клетки не восстанавливаются

В июне 2013 года в научном журнале Cell вышла работа большой международной группы исследователей из Швеции, Франции, Германии и США. В ней ученые предоставили свидетельства нейрогенеза — рождения новых нервных клеток — во взрослом мозге

Исследователи применили метод, основанный на радиоуглеродном анализе, который позволил им ретроспективно изучить клетки мозга умерших людей. Они измерили уровни радиоактивного изотопа углерода, углерода-14, в клетках мозга людей, живших в 1955—1963 годах. Почему именно в этот период? В это время СССР и США проводили активные испытания ядерного оружия, и в результате этих испытаний количество радиоактивного углерода-14 в атмосфере резко возросло. Сначала этот изотоп накапливали растения и животные, поедавшие эти растения, а затем вместе с пищей он попадал и в организм людей. И дальше встраивался в ДНК вновь появлявшихся клеток, становясь своеобразной меткой, по которой можно было определить время встраивания. Когда ученые обследовали клетки мозга людей, живших в 1955—1963 гг., то концентрация углерода-14 в них прямо показывала, что эти клетки образовались уже во взрослом возрасте. Так было получено еще одно подтверждение нейрогенеза. Но это, можно сказать, почти самый конец истории.

А началось все на рубеже XIX и XX столетий, когда только зарождалась нейробиология. Тогда нобелевский лауреат Сантьяго Рамон-и-Кахаль сформулировал известную догму, эхо которой мы слышим и по сей день: нервные клетки во взрослом мозге не восстанавливаются. В 1913 году он писал: «Центры взрослого мозга представляют собой нечто установленное, законченное и неизменное. Все может умереть, ничто не может быть восстановлено. Призвание науки будущего — в том, чтобы изменить сей суровый приговор, если это возможно». Понадобились много лет и значительные усилия энтузиастов-исследователей, рисковавших своей научной репутацией, чтобы сломать твердо укоренившийся стереотип и продемонстрировать: Рамон-и-Кахаль мог не надеяться на будущее, а просто присмотреться внимательнее — природа его проблему уже решила

Первым, кто смог частично пошатнуть мнение о невозможности обновления нервных клеток, стал американский биолог Джозеф Альтман. В 1962 году в журнале Science он опубликовал первую из своих новаторских работ. Альтман вводил крысам меченый тритием нуклеотид, тимидин. В организме крыс тимидин благодаря своим свойствам встраивался в синтезирующуюся ДНК. После Альтман обследовал мозг крыс и выяснил, что именно в ДНК клеток мозга обнаруживается радиоактивный тритий, которым был помечен тимидин. А так как этот нуклеотид мог встраиваться лишь в новую ДНК, образующуюся при делении клеток, исследователь вынужден был сделать сенсационный вывод: новые нервные клетки появляются во взрослом мозге! Получив ощутимый удар, центральная догма нейробиологии пошатнулась, но так быстро не сдалась.

Как это часто бывает при ломке стереотипов, коллеги-ученые приняли результаты Альтмана в штыки, списав полученные им данные на технические погрешности. Из-за такого отношения ученому пришлось свернуть свои исследования, так как спонсоры лишили его финансирования. Вслед за Альтманом за нервные клетки на свой страх и риск взялся еще один энтузиаст, американский биолог Майкл Каплан. В 1977 году он опубликовал результаты своих исследований нейронов мозга крыс. Как и Альтману, ему удалось обнаружить радиоактивно меченный тимидин в ДНК клеток мозга. Но кроме этого, Каплан смог в электронный микроскоп разглядеть характерные признаки новорожденных нейронов — синаптические контакты с другими нейронами в мозге. После этих работ ученый провел еще серию исследований, уже с мозгом макак, но так и не смог добиться признания коллег, хотя его работы публиковали самые авторитетные научные издания. Догма нейробиологии трещала по всем швам, но силой веры продолжала держаться.

Прошло еще два десятилетия, прежде чем эти работы получили новое подтверждение. И получено оно было в Рокфеллеровском университете довольно неожиданным образом. Профессор этого университета, Фернандо Ноттебом, долгое время изучал биологию певчих птиц. Заинтересовавшись тем, что именно происходит с канарейками Serinus canaria, когда они учатся новым песням, Ноттебом предположил, что без изменений в мозге птиц здесь не обходится. И оказался прав: он обнаружил, что весной, в период спаривания в мозге самцов канареек, а именно в его структурах, ответственных за пение и обучение (т.н. вокальном центре), число нейронов возрастало! «Это было реальным шоком, потому что нас учили, будто взрослый мозг сохраняет тот же самый размер, те же самые клетки навсегда. Это было неоспоримым фактом о мозге. Как он мог стать больше? Это противоречило всему, что я когда-либо изучал», — вспоминал потом ученый

Укоренившееся мнение о стабильности нервных клеток стало рушиться. В конце 90-х годов, после опытов с грызунами, птицами и обезьянами, рождение новых нейронов было подтверждено и в человеческом мозге. Догма была окончательно повержена в 1998 году шведскими нейробиологами из Института неврологии Гетеборга. Профессор Питер Эрикссон и его коллеги исследовали посмертные ткани мозга больных, согласившихся ради науки принимать синтетический аналог тимидина, бромдезоксиуридин. Этот нуклеотид, так же как и тимидин, способен встраиваться в ДНК вновь образующихся клеток. Шведские исследователи смогли увидеть, что новые нейроны достоверно появлялись в зубчатой извилине гиппокампа. Из этого следовало, что гиппокамп человека сохраняет свою способность генерировать нейроны на протяжении всей жизни. Нейрогенез в мозге человека был окончательно доказан. Так, почти через век после того, как Рамон-и-Кахаль сформулировал свой догматический «запрет» на восстановление нервных клеток, эпическая битва между «революционерами» и «консерваторами» завершилась победой первых.

Теперь предстояло выяснить все детали все-таки открытого явления. Каковы масштабы нейрогенеза во взрослом мозге млекопитающих и в каких отделах мозга он происходит? Какова его физиологическая функция? И один из самых важных вопросов, вставших перед биологами, мог иметь большое практическое значение: влияют ли внешние факторы на процессы нейрогенеза и можно ли его усилить. Сегодня мы уже можем более или менее достоверно ответить на все эти вопросы.

Основная функция нейрогенеза в организме заключается в восполнении нейронов мозга, утраченных естественным образом (в процессе старения) или из-за болезней и травм. Также оказалось, что нейрогенез играет важную роль в обучении и формировании памяти. Появление новых клеток в мозге происходит в несколько этапов. Вначале происходит фаза экспансии, деления нейрональных стволовых клеток мозга: стволовая клетка делится на две, из которых одна превращается в клетку-предшественника (делящегося нервного предшественника), также способную к делению. Эта самая короткая фаза: ее время составляет чуть более суток. Следующий этап занимает около 10 суток: происходит деление клеток-предшественников и миграция образовавшихся из них клеток к своему финальному «месту прописки». И на заключительном этапе мигрировавшая клетка, добравшись до места своего назначения, превращается в новый нейрон или в клетку его обеспечения — астроцит и олигодендроцит

Но это еще не конец. Чтобы вновь образовавшаяся нервная клетка выжила, она должна обрасти синаптическими контактами с другими клетками, то есть органично встроиться в структуру мозга, влиться в клеточный коллектив. А новые связи между нейронами появляются, когда человек усваивает какую-либо информацию — вот почему для процесса нейрогенеза так важно, чтобы мозг активно работал. Клетки, не создавшие с соседними таких связей, становятся лишними и погибают. Весь цикл нейрогенеза от начала до конца занимает по времени около семи недель. Считается установленным, что в сутки в гиппокампе человека рождается около 700 новых нейронов.

Здесь надо отметить тот факт, что с количеством и обновлением самих стволовых клеток мозга ученым пока не все до конца ясно. В 2011 году две группы исследователей из лаборатории Колд Спринг Харбор и Университета Джона Хопкинса представили научному сообществу две прямо противоположные гипотезы на этот счет. Первые учёные, которых немецкий нейробиолог Герд Кемперманн назвал «пессимистами», озвучили модель, согласно которой число стволовых клеток в мозге закладывается в утробе матери и затем они в течение жизни не возобновляются, а лишь исчерпываются. При таком положении дел попытки ученых и медиков искусственно стимулировать нейрогенез (у пожилых или нездоровых людей) могут обернуться неожиданной стороной и вместо пользы принести вред. Искусственно стимулированные стволовые клетки закончатся раньше времени, и человек останется беззащитным без их необходимого запаса.

Согласно более оптимистичному сценарию, который описали Майкл Уиллер и его коллеги из Университета Джона Хопкинса, во взрослом мозге набор стволовых клеток постоянно обновляется и стимуляция нейрогенеза приносит пользу здоровью. Поделившись, стволовая клетка превращается в две, одна из которых (дочерняя) станет новым нейроном, а вторая останется стволовой, еще много раз давая новые нейроны. Хочется верить, что правы «оптимисты». Подтверждение их словам мы, казалось бы, можем каждый день видеть своими глазами: жизнерадостные, успешные и занимающиеся спортом люди, как правило, живут дольше и имеют более крепкое здоровье. А физкультура и положительные эмоции, как уже достоверно известно, прямо стимулируют нейрогенез. Но об этом — чуть ниже.

Считается установленным, что нейрогенез у млекопитающих проходит в основном в двух областях мозга: в обонятельной луковице и зубчатой извилине гиппокампа. Время от времени в печати появляются сообщения об обнаружении новых нервных клеток и в других мозговых структурах, но после проверок все они оказываются недостаточно убедительными и пока отвергаются большинством ученых. Но и того, в чем мы уверены сегодня, не так уж и мало.

Для обонятельной луковицы мозга человека появление новых клеток нехарактерно, и если происходит, то в очень незначительных количествах. Связано это с нашей особенностью слабо пользоваться своим обонянием. У многих животных, напротив, хороший нюх иногда стоит на первом месте из всех имеющихся органов чувств. По техническим причинам нейрогенез в целом и в обонятельной луковице в частности лучше всего исследован у подопытных грызунов. Уже известно, что новые нейроны появляются у крыс в этой зоне в период спаривания и во время беременности: по запаху крысы ищут себе партнеров и затем распознают своих детенышей. Проводились эксперименты, когда мышам затыкали их носовые проходы, делая невозможным работу обоняния. На такие «фокусы» мышиный мозг тут же реагировал резким уменьшением объема обонятельных луковиц — количество нейронов в них падало. А при восстановлении обоняния эти области мозга мышей быстро набирали прежнюю форму.

Также известно, что исключительное влияние на обновление нервных клеток оказывает среда обитания. Новые впечатления, комфортные и удобные условия жизни стимулируют нейрогенез. Самые ранние работы, позволившие обнаружить этот феномен, были проведены в конце 90-х годов прошлого столетия. Профессор Фред Гейдж со своими коллегами поставил опыты с грызунами, которые были разделены на две группы. Группа «счастливых» мышей жила в миниатюрном городке, состоящем из множества лабиринтов. Хорошая кормежка, постоянное движение и поиск выходов из лабиринта привели к тому, что ученые смогли зафиксировать в гиппокампе мышей повышенную нейрогенетическую активность. Во второй же группе грызунов, неотлучно содержавшихся в виварии и живших скучной, однообразной жизнью, новых нейронов не обнаруживалось. Впоследствии эти опыты неоднократно подтверждались, и сегодня влияние «обогащенной среды» на нейрогенез считается твердо установленным.

Не в последнюю очередь рождение новых нейронов под воздействием комфортной «обогащенной среды» связано с «гормонами счастья» — дофамином и серотонином. Уже доказано, что эти два гормона оказывают очень важное и позитивное воздействие на обновление нервных клеток. Поэтому для работы мозга так важен позитивный настрой. Так, было выявлено, что, когда во время депрессии в мозге падает уровень серотонина, сразу же замедляется и нейрогенез. Так как одновременно с этим ухудшается и функция памяти, можно предположить в этом существование некоторого защитного механизма, помогающего человеку забыть прошлые неприятности, вызвавшие депрессию. Прием антидепрессантов, направленный на повышение серотонина в мозге, одновременно повышает и нейрогенез.

Противоположным серотонину действием обладают гормоны стресса, глюкокортикоиды, прочно и наверняка блокирующие рождение нервных клеток. Поэтому стресс и хорошая работа мозга плохо совместимы. Также оказались плохо совместимы с нейрогенезом почти все пагубные привычки современного человека: курение, употребление спиртного, а также малоподвижность и обжорство. Совсем свежее исследование показало, что алкоголь очень негативно и целенаправленно влияет на нейрональные стволовые клетки. Причем женский организм оказался более уязвим для пагубного воздействия спиртного, чем мужской.

Любители гамбургеров, газировки и сладких булочек также не случайно попали в группу риска по нейрогенезу. Оказалось, что лишний вес может очень негативно влиять на обновление нейронов. Жир вокруг талии, скапливаясь в большом количестве, стимулирует воспаление в организме, выделяя в кровь вещества воспалительного процесса, цитокины. И эти цитокины, добравшись до мозга, будут мешать рождению новых клеток. Кроме этого, лишние жировые отложения вызывают в организме окислительный стресс, в результате которого активируется ядерный фактор транскрипции NF-kB, также блокирующий нейрогенез. Вот почему рацион играет такую большую роль в работе мозга.

Вообще, как выяснили ученые, нейрогенез оказался чрезвычайно «пуглив», и почти любое отклонение в организме подавляет рождение нервных клеток. Но вместе с этим есть и хорошие новости! Человек, соблюдающий диету и занимающийся спортом, имеет все шансы сохранить нормальную работу мозга до самой старости. Многочисленные эксперименты нейробиологов наглядно продемонстрировали, как физические нагрузки благотворно влияют на работу мозга и обновление его клеток. К примеру, под воздействием продолжительного бега достоверно повышается уровень двух веществ, стимулирующих нейрогенез, — BDNF и VGF. Так что можно уверенно сказать, что бегая, плавая и крутя педали, человек укрепляет не только свои мышцы и кровеносную систему, но и мозг.

Алексей Ржешевский

Источники:

1. chrdk.ru