23.11.2017

Генетический топ-10

Специалист по информатике Петер Керпенджиев (Peter Kerpedjiev) проанализировал данные об исследованиях генов человека, собранные за много лет Национальной медицинской библиотекой США. Он извлек оттуда данные о всех научных статьях, где описывались структура, функции и местоположение генов человека или белки, которые кодируются этими генами. В результате удалось определить самые “популярные” гены, наиболее часто привлекающие внимание исследователей.

Лидером оказался ген TP53. Три года назад, когда Керпенджиев впервые провел свой подсчет, этому гену и кодируемому им белку p53 было посвящено более 6600 статей. Сейчас их число составило 8479 и оно явно продолжит расти. TP53 – самый известный из генов-супрессоров опухолей (антионкогенов). Они помогают предотвратить перерождение нормальных клеток организма в опухолевые клетки. Часто ген TP53 называют «стражем генома». Его мутации встречаются в клетках около 50 % раковых опухолей. Ген активируется при повреждениях ДНК клетки, а также при некоторых других неблагоприятных факторах (ионизирующее излучение, гипоксия, высокая концентрация монооксида азота, тепловой шок). Белок этого гена способствует остановке деления клетки, а в некоторых случаях запускает механизм апоптоза – клеточной смерти. Таким образом, клетка, которая могла переродиться в опухолевую, не оставляет потомства и погибает.

На втором месте с результатом 5314 статьи находится ген, кодирующий фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF). Белок TNF выделяется клетками иммунной системы – лейкоцитами и макрофагами – и служит для активации и регуляции воспалительного ответа. Название его может ввести в заблуждение. Дело в том, что Ллойд Олд, открывший этот белок в 1975 году, обнаружил его способность убивать клетки фибросаркомы у лабораторных мышей. На самом деле деятельность TNF не ограничивается борьбой с опухолями. Он универсальный воспалительный агент, дающий сигнал другим клеткам иммунной системы. Повышенная же активность этого белка часто оказывается причиной аутоиммунных заболеваний.

Третье место (4583 статьи) – у гена рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR). С данными рецептором контактируют белки, контролирующие рост клеток. Недостаток этого белка, возможно, связан с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, в то время как повышенная его экспрессия связана с развитием многих типов опухолей. Блокирование EGFR стало одним из способов затормозить рост опухоли. Для этого создано несколько препаратов, получивших название «ингибиторы EGFR».

Четвертое место с результатом 4059 статей у гена VEGFA и его белка – фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor A). Он отвечает за образование кровеносной системы эмбриона и рост кровеносных сосудов в организме на протяжении всей жизни. Повреждение этого гена у эмбрионов мышей приводило к аномалиям в развитии кровеносной системы. Также этот ген проявляет повышенную активность во многих опухолях, так как быстро растущие опухоли нуждаются в срочном, усиленном снабжения питательными веществами и кислородом. Поэтому ученые создают ингибиторы этого белка для лечения онкологических больных. Сейчас уже есть препараты, которые получили одобрение для клинического применения, например, бевацизумаб (авастин).

На пятом месте с 3977 статьями ген аполипопротеина E (APOE). Белок APOE участвует в обмене липидов в крови человека, а также холестерина в мозге. Поскольку белок не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, препятствующий проникновению в мозг веществ из крови, продуцируется он независимо в клетках печени и в астроцитах мозга. Одна из аллелей этого гена – APOE-ε4 – значительно повышает риск болезни Альцгеймера, но механизм этого пока неясен.

Шестое место (3930 статей) вновь занимает ген, связанный с работой иммунной системы. Он отвечает за синтез интерлейкина 6 (IL6). Выделяемый Т-клетками и макрофагами, этот белок играет большую роль в острой фазе воспаления, стимулируя иммунный ответ при инфекции или травме, особенно после ожогов и других повреждений тканей. Кроме того, IL6 важен для костной ткани. Остеобласты (клетки, которые потом превратятся в остеоциты – зрелые клетки кости) выделяют интерлейкин 6 для стимуляции остеокластов (клеток, разрушающих старую костную ткань). Баланс между деятельностью остеобластов и остеокластов должен соблюдаться для поддержания нужной прочности костей и их своевременного восстановления. Как и в случае фактора некроза опухоли чрезмерная активность интерлейкина 6 вызывает аутоиммунные заболевания, поэтому ученые разрабатывают способы его блокировки.

Ген TGFB1 находится на седьмом месте (3715 статей). Его белок носит название трансформирующий ростовой фактор бета-1. Он контролирует рост, деление и дифференцировку клеток, а также апоптоз. Участвует он и в управлении работой иммунной системы.

Фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) и соответствующий ему ген занимают восьмое место (3256 статей). Предполагают, что MTHFR может быть связан с развитием шизофрении. В некоторых случаях у больных шизофренией этот фермент участвует в «круговороте» гормона дофамина в организме, влияя на активность другого гена (COMT). Если в геноме матери варианты этого гена, активность которых ниже обычной, вероятность шизофрении у ребенка, возможно, возрастает. Но, несмотря на большое количество сообщений о связи вариаций активности данного гена с самыми разными патологиями, полностью надежных подтверждений ни в одном случае не получено.

Девятое место у гена рецептора эстрогена альфа (ESR1, ER alpha) с результатом 2864 статьи. Как ясно из названия, данный рецептор связывается с половым гормоном эстрогеном. Он играет роль в развитии и функционировании не половых органов, но и других органов. При «нокауте» (отключении) этого гена у самок лабораторных мышей развиваются матка и яичники, но нормально функционировать они не могут. Но важен он и для самцов. Если ген не работает у них, самцы мышей становятся бесплодными из-за нарушений сперматогенеза и развития половых желез. Другая функция ESR1 связана с развитием молочных желез у самок. Также при неработающем гене ESR1 нарушается формирование костей и развитие ряда структур центральной нервной системы. Аномальная активность белка может быть связана с канрциномой эндометрия (раком эпителия матки), раком молочных желез и яичников

Наконец, на десятом месте ген AKT1 (RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha), которому посвящена 2791 статья. Этот ген кодирует сигнальный белок, который фосфорилирует другие белки, чтобы их активировать. Многие из этих белков связаны с ростом клеток, поэтому в некоторых случаях AKT1 выступает и как онкоген, если его активность неуместна.

Максим Руссо

Источники:

1. polit.ru