03.08.2017

В иммунной системе человека найден аналог химического синапса

Ученые пролили свет на то, как происходит взаимодействие T- и B-лимфоцитов при формировании иммунного ответа. Оказалось, что лимфоциты человека для общения между собой используют гранулы с нейромедиатором дофамином, а способ передачи сигнала аналогичен тому, что имеется в нервной системе. Поразительно, что у мышей нет подобного механизма общения лимфоцитов. Хотя у мышей, как и у людей, во время взаимодействия T- и B-лимфоцитов формируется положительная обратная связь, усиливающая взаимодействие клеток. Но у людей, судя по всему, это происходит эффективнее.

Как нервная, так и иммунная системы помогают нашему организму реагировать на внешнее окружение. Общепринято мнение, что эти две системы, хоть и дополняют друг друга, работают относительно независимо и разными путями. Но в последние годы появились подтверждения того, что эти системы взаимодействуют более глубоко. К примеру, была выявлена передача сигналов от нервной системы к иммунным клеткам с помощью синапсов (см. статьи A. P. Kohm, V. M. Sanders, 2000. Norepinephrine: a messenger from the brain to the immune system и M. L. Dustin, D. R. Colman, 2002. Neural and immunological synaptic relations). А на днях в журнале Nature вышла статья большого международного коллектива ученых, в которой показано, что в рамках взаимодействия Т- и В-клеток иммунной системы устанавливаются межклеточные контакты, подобные тем, что мы привыкли встречать именно в нервной системе.

Но для начала давайте вспомним общие принципы работы иммунной системы. Иммунитет делится на врожденный и приобретенный. Врожденный иммунитет включается в первые же минуты после появления патогена: постоянно присутствующие в крови и других тканях белки системы комплемента и иммунные клетки атакуют «всё, что не своё», а точнее, реагируют на целые классы типичных для патогенов веществ, не встречающихся в норме в организме хозяина, — антигены.

Приобретенный иммунитет активируется гораздо дольше — ему требуется около 1–2 недель, но и защищает он нас эффективнее. Его основная особенность заключается в специфичности атаки, а его компоненты имеют сложную схему запоминания и опознания преступника, массово атакуя его по наводке. Благодаря «памяти», приобретенный иммунитет обеспечивает эффективную быструю нейтрализацию патогена при повторном его попадании в организм.

Приобретенный иммунитет, в свою очередь, делится на клеточный и гуморальный. Клеточный иммунитет работает в основном путем фагоцитоза, то есть поедания узнанных патогенов защитными клетками и выделения цитокинов. Гуморальный же, о котором пойдет речь далее, функционирует с помощью антител и системы комплемента (её относят как к врожденному, так и к приобретенному иммунитету). Начинается все с того, что клетки врожденного иммунитета поедают патоген и затем выставляют на своей поверхности небольшие фрагменты этого патогена. Когда лимфоциты иммунной системы, Т-хелперы и В-лимфоциты, встречаются с ними, они по этим фрагментам знакомятся с особенностями попавшего в организм патогена (с его антигенами). Затем лимфоциты размножаются и мигрируют в так называемые зародышевые центры, места активного деления и созревания B-клеток в лимфатических узлах, гландах и селезенке. Там «знакомые» с одним и тем же антигеном лимфоциты разных типов (T и В) взаимодействуют друг с другом (рис. 1). Это межклеточное взаимодействие приводит к созреванию В-лимфоцитов, их трансформации в плазмоциты. Плазмоциты затем массово образуют антитела, специфичные по отношению к встреченным чужеродным клеткам. Эти антитела находят патоген и связываются с ним, не давая размножаться и активируя присутствующие в крови белки системы комплемента, которые и уничтожают патоген или совместно с антителами делают его более уязвимым перед элементами врожденного иммунитета - макрофагами.

Клетки нервной системы, нейроны, контактируют друг с другом или с клетками других типов посредством синапсов (они бывают химическими и электрическими), в которых происходит передача сигнала между клетками. В химическом синапсе у передающей сигнал клетки в месте контакта в специальных секреторных гранулах имеется вещество, нейромедиатор, которое в нужный момент выделяется в щель между контактирующими клетками и достигает поверхности принимающей клетки. У последней на поверхности есть рецепторы к данному нейромедиатору, которые связываются с ним и передают сигнал дальше внутрь клетки. Данный тип передачи сигнала всегда односторонний и в качестве передающей сигнал клетки, считалось, может выступать только нейрон.

Исследователи обнаружили в гландах, лимфатических узлах и селезенке человека белок хромогранин В (CgB), характерный для секреторных гранул нейронов. При этом они выяснили, что в органах иммунной системы мышей, в селезенке и агрегированных лимфоидных узелках (Peyer's patches), такого белка нет, притом, что в нервной системе мышей он встречается так же часто, как и в нервной системе человека.

У человека, как оказалось, транскрипция генов, кодирующих CgB в иммунной системе, приурочена к фолликулярным Т-хелперам. Фолликулярные Т-хелперы (T_FH) представляют собой субпопуляцию Т-хелперов, которая помогает B-лимфоцитам производить антитела в ответ на появление в организме антигенов. На снимках с электронного микроскопа видно, что в клетках этого типа есть пузырьки с плотной сердцевиной, они же и содержат CgB (рис. 2). Совместив методы газовой хроматографии и масс-спектрометрии и подтвердив результаты с помощью иммуноцитохимии, исследователи выяснили, что в этих гранулах находится нейромедиатор дофамин.

То есть по строению и основным признакам можно сказать, что в клетках иммунной системы человека (фолликулярных Т-хелперах) имеются секреторные гранулы, свойственные, как считалось ранее, именно нервной системе.

Как дофамин, так и хромогранин B можно обнаружить вовсе не во всех фолликулярных Т-хелперах, а только примерно в 5% клеток данного типа. Обработка изолированных клеток форсколином, интенсифицирующим синтез дофамина, привела к росту процента TFH, содержащих дофамин и CgB. В других Т-клетках человека до обработки их форсколином и после неё дофамин не обнаруживается, а в TFH мышей детектируется минимальное количество дофамина после обработки.

Исследователи перемешали культуры изолированных из человеческого тела TFH и B-клеток, а затем снова их разделили. В результате получасового свидания количество дофамина в Т-клетках вполовину снизилось, а в B-клетках наоборот повысилось. При заблаговременном добавлении в среду ингибиторов специфического взаимодействия мембранных белков Т- и В-клеток (LFA1/ICAM1) количество дофамина в каждом типе клеток оставалось неизменным. Таким образом, от TFH дофамин передается к B-клеткам и для этой передачи необходим межклеточный контакт по типу лиганд-рецептор. Такой тип контакта очень распространен и заключается в том, что на поверхностях контактирующих клеток имеются подходящие друг к другу, как ключ к замку, белки. У одной — ключ, так называемый лиганд (ICAM1 В-клетки), у другой — замок, рецептор (LFA1 Т-клетки). Когда клетки с соответствующими друг другу мембранными белками оказываются достаточно близко, лиганд связывается с рецептором и тем самым изменяет его. Измененный рецептор запускает далее некие, зависящие от типа клетки и рецептора, процессы внутри своей клетки, в данном случае напрямую или косвенно вызывает передачу дофамина. В качестве лиганда могут выступать и свободные, не прикрепленные к какой-либо клетке молекулы, так, например, происходит при контакте нейромедиатора с его рецептором в синаптической щели.

На поверхности человеческих B-клеток зародышевых центров и B-клеток памяти, необходимых для формирования долговременного иммунитета, исследователи нашли большое количество рецепторов дофамина. При обработке зародышевых центров дофамином ускорилась трансформация B-клеток в плазмоциты, активную форму, образующую антитела, но скорость деления и выживаемость B-клеток не изменились. В ответ на дофамин в B-клетках значительно повысилось количество поверхностного ICOSL — белка, связывающегося с рецептором Т-клетки при взаимодействии Т- и В-клеток. Ингибитор дофаминовых рецепторов блокировал этот эффект, а ингибитор белкового синтеза — нет. Общее количество ICOSL клетки не изменилось, кроме того, не было обнаружено изменений в транскрипции гена этого белка. Получается, что дофамин, связавшийся с дофаминовым рецептором В-клетки, стимулировал не синтез ICOSL, а его транспортировку к поверхности.

У мышей подобного эффекта от дофамина не было обнаружено. Известно, что у них увеличение количества поверхностного ICOSL связывают с контактом CD40L (мембранного белка T_FH) с CD40 (мембранным белком В-клетки). Исследователи проверили действие растворенного CD40L на В-клетки мышей и человека и обнаружили, что он эффективен только для клеток мышей, но не для человеческих лимфоцитов. Связь CD40L/CD40, в отличие от связывания дофамина с его рецепторами, у человека не увеличивает в В-клетках количество поверхностного ICOSL.

Связывание ICOSL В-клеток с соответствующим ему ICOS TFH-клеток у мышей приводит к увеличению активного CD40L Т-клеток. У человека, кроме того, повышается количество секреторных гранул с дофамином. Также под действием ICOSL/ICOS-связывания и у человека, и у мыши увеличивается площадь возможного LFA1/ICAM1-взаимодействия. Таким образом, в целом усиливается взаимодействие Т- и В-клеток, однако время этого взаимодействия не меняется.

Поразителен тот факт, что система усиления взаимодействия двух клеток хоть и одинакова принципиально, но различается в деталях у человека и мыши, очень близких организмов с точки зрения эволюции иммунной системы. У мыши ICOSL/ICOS-связывание приводит к усилению связи CD40L/CD40, которая в свою очередь усиливает ICOSL/ICOS. У человека же в этой схеме появляется новый участник, который практически полностью забирает на себя функцию CD40L/CD40-взаимодействия. Это дофамин в секреторных гранулах фолликулярных Т-хелперов, который передается в ответ на ICOSL/ICOS-взаимодействие на рецепторы В-клетки и усиливает ICOSL/ICOS-взаимодействие. В обоих случаях формируется положительная обратная связь, но у человека её образует система, полностью сходная с передачей сигнала на нервных синапсах. Впервые было показано, что подобный тип связи существует между клетками иммунной системы.

Дофамин — очень коротко живущая молекула с периодом полураспада всего 1–2 минуты. Это может способствовать специфичности и точности сигнала, подаваемого с её участием, и гарантии того, что сигнал будет передан именно целевой клетке. Компьютерное моделирование показывает, что такая замена в схеме взаимодействия клеток могла ускорить созревание В-лимфоцитов, а значит, и в некоторой степени увеличить скорость и эффективность иммунного ответа по сравнению с мышами. Данное открытие не только поспособствует новому витку в фармакологии, но и стимулирует изучение эволюции столь сложного и полезного приобретения, как наш иммунитет.

Источник: Ilenia Papa, David Saliba, Maurilio Ponzoni, Sonia Bustamante, Pablo F. Canete, Paula Gonzalez-Figueroa, Hayley A. McNamara, Salvatore Valvo, Michele Grimbaldeston, Rebecca A. Sweet, Harpreet Vohra, Ian A. Cockburn, Michael Meyer-Hermann, Michael L. Dustin, Claudio Doglioni & Carola G. Vinuesa. TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres // Nature. 2017. V. 547. P. 318–323. DOI: 10.1038/nature23013.

Алёна Сухопутова

Источники:

1. elementy.ru